第III相MARIPOSA試験で、ライブリバント®とラズクルーズ®の併用療法がEGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌の一次治療において、オシメルチニブを上回る生存期間延長を初めて示す
追跡期間中央値37.8カ月の時点で、ライブリバント®とラズクルーズ®の併用療法の全生存期間中央値は未到達で、オシメルチニブと比較し少なくとも12カ月以上延長する見込み
ライブリバント®は、EGFR及びMETを標的とし、免疫細胞を介した作用も有する肺がん領域において承認された唯一の二重特異性抗体
Johnson & Johnson（法人名：ヤンセンファーマ株式会社、本社：東京都千代田区、代表取締役社長：關口修平、以下「J&J」）は21日、経口EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR TKI）である「ラズクルーズ®錠80mg」、「同240mg」（一般名：ラゼルチニブメシル酸塩水和物、以下「ラズクルーズ®」）が、5月21日に薬価収載されたことに伴い、EGFR及びMETを標的とする完全ヒト型二重特異性抗体「ライブリバント®」との併用療法が、EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌の新たな一次治療となったことをお知らせします。
ライブリバント®とラズクルーズ®の併用療法は、EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer: NSCLC）の一次治療として、オシメルチニブに対し、無増悪生存期間（progression-free survival: PFS）において優越性を示した最初で唯一の化学療法を用いない多標的治療法です1,2。ライブリバント®は、EGFR及びMETを標的とし、免疫細胞を介した作用も有する、肺がん領域において承認された唯一の完全ヒト型二重特異性抗体であり、ラズクルーズ®はEGFR TKIです。
肺がんは世界的に最もよく知られているがんの1つであり、死亡率も最も高いがんの1つです3,4。全ての肺がんのうち、NSCLCは80～85%を占めます3,4。そしてNSCLCにおける最も一般的なドライバー遺伝子変異は、細胞の増殖や分裂をコントロールする受容体型チロシンキナーゼであるEGFR遺伝子の変異です5。日本においては、肺腺がん患者さんの約35％がEGFR遺伝子変異を有すると推計されています6。そして、現在の標準治療であるTKI単剤療法を受けたEGFR遺伝子変異を有する進行性NSCLC患者さんの5年生存率は20%未満です7,8。また日本では、EGFR遺伝子変異を有するNSCLC患者さんのおおよそ3分の1が、病勢進行や限られた治療選択肢のために、二次治療に進めないという報告もあります9。さらに、TKI単剤療法を受けた後の獲得耐性により、二次治療がより困難となる場合があります9。従って、EGFR遺伝子変異陽性のNSCLCの一次治療においては、これらのアンメットニーズに対処できる治療法が求められていました。
国際共同第III 相MARIPOSA試験の結果10に基づき承認されたライブリバント®とラズクルーズ®の併用療法は、EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発のNSCLC患者さんの一次治療において、オシメルチニブと比較し、30%の病勢進行又は死亡リスクの減少（PFS中央値: 16.6カ月対23.7カ月）を示しました10。
なおライブリバント®とラズクルーズ®の併用療法の安全性プロファイルは、それぞれのプロファイルと概ね一貫していました。そして有害事象の発生率は、他のライブリバント®レジメンと一貫するものでした。この併用療法では静脈血栓塞栓症が認められましたが、その後、ライブリバント®とラズクルーズ®の併用療法の開始後4ヵ月間にわたって経口抗凝固薬を予防的に投与することで、静脈血栓塞栓症のリスクが低下する可能性が示唆されました11。
今年パリで開催された2025年欧州肺癌学会において発表された第III相MARIPOSA試験は、オシメルチニブと比較し、ライブリバント®とラズクルーズ®の併用療法が統計学的に有意かつ臨床的に意義のある全生存期間（overall survival :OS）の改善を示した最初で唯一の試験です。解析結果では、追跡期間中央値37.8ヵ月の時点で、化学療法を用いないライブリバント®とラズクルーズ®の併用療法群は、オシメルチニブ群と比較して、一次治療におけるOSを有意に延長したことが示されました（ハザード比：0.75、95%信頼区間：0.61～0.92、P<0.005）。ライブリバント®とラズクルーズ®の併用療法のOS中央値は未到達であることから、生存期間延長効果は、観察された追跡期間を超えて持続していることが示唆されています（未達成［NR］、95%信頼区間：42.9～NR）。一方、オシメルチニブ群のOS中央値は36.7ヵ月（95% 信頼区間：33.4～41.0）であり、オシメルチニブを用いた過去の試験と一貫していました。3年半の時点での生存率は、ライブリバント®とラズクルーズ®の併用療法群が56%であるのに対し、オシメルチニブ群では44%でした。これらのデータからは、ライブリバント®とラズクルーズ®の併用療法により、OS中央値が、オシメルチニブと比較して少なくとも12ヵ月延長する可能性が示唆されています12。
近畿大学医学部内科学教室腫瘍内科部門教授の林秀敏先生*は次のように述べています。「ライブリバントとラズクルーズの併用療法が、EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がんの一次治療として加わったことで、長年のアンメットニーズであった生存期間の延長に寄与し、多くの患者さんに希望をもたらしてくれるものと期待しています。そしてこの治療法が、肺がん治療の新たな可能性を切り拓き、さらに進化させてくれることを願っています」
J&J Innovative Medicine Japanの代表取締役社長である關口修平は次のように述べています。「ライブリバントとラズクルーズの併用療法は、患者さんに大きなベネフィットをもたらし、非小細胞肺がんの治療を変革させるでしょう。そして、非小細胞肺がん治療を新たなステージに押しあげ、肺がん患者さんとご家族に希望と意義ある時間を提供できるものと確信しています」
ラズクルーズ®製品概要
製品名 |
ラズクルーズ®錠80mg |
一般名 |
ラゼルチニブメシル酸塩水和物 |
効能又は効果 |
EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌 |
用法及び用量 |
アミバンタマブ（遺伝子組換え）との併用において、通常、成人にはラゼルチニブとして240mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。 |
薬価 |
ラズクルーズ®錠80mg 4,403.30円 |
製造販売承認日 |
2025年3月27日 |
薬価基準収載日 |
2025年5月21日 |
発売日 |
2025年5月21日 |
製造販売元 |
ヤンセンファーマ株式会社 |
ライブリバントの概要については、こちらをご確認ください。https://innovativemedicine.jnj.com/japan/press-release/20241120-2
MARIPOSA試験について
MARIPOSA試験（NCT04487080）は、EGFR エクソン19欠失変異またはL858R置換変異を有する局所進行性又は転移性NSCLC患者さんの一次治療において、アミバンタマブとラゼルチニブとの併用療法を、オシメルチニブ単剤療法もしくはラゼルチニブ単剤療法と比較評価する、無作為化、第III相試験であり、1,074人の患者さんが登録されています。本試験の主要評価項目は、盲検下独立中央評価により評価したPFS（RECIST v1.1ガイドラインに基づく）です。副次評価項目は、OS、全奏効率、DOR、最初のランダム化から後続治療後の病勢進行又は死亡までの期間（PFS2）、頭蓋内PFSなどです10。
ライブリバント®について
ライブリバント®は、EGFR及びMETを標的とし、免疫細胞を介した作用もある完全ヒト型二重特異性抗体であり、米国食品医薬品局（FDA）が承認した検査によりEGFR遺伝子エクソン19欠失変異又はエクソン21のL858R置換変異が検出された局所進行性又は転移性NSCLC成人患者さんの一次治療として、ラズクルーズ®との併用について、米国や欧州のほか、その他の複数の国や地域において承認を取得しています。
ライブリバント®は、FDAが承認した検査によりEGFR遺伝子エクソン20挿入変異が検出された局所進行性又は転移性NSCLC成人患者さんにおいて、プラチナ製剤による化学療法の実施中又は実施後に病勢が進行した場合の単剤療法として、米国、欧州のほか、その他の複数の国や地域において承認を取得しています。
ライブリバント®は、FDAが承認した検査によりEGFR遺伝子エクソン20挿入変異が検出された局所進行性又は転移性NSCLC成人患者さんの一次治療として、化学療法（カルボプラチン及びペメトレキセドナトリウム）との併用について、米国、欧州のほか、その他の複数の国や地域において承認を取得しています。
ライブリバント®は、EGFR遺伝子エクソン19欠失変異又はL858R置換変異を有する局所進行性又は転移性NSCLC成人患者さんにおいて、EGFR TKIによる治療の実施中又は実施後に病勢が進行した場合の治療として、化学療法（カルボプラチン及びペメトレキセドナトリウム）との併用について、米国、欧州のほか、その他の複数の国や地域において承認を取得しています。
日本国内では、ライブリバント®はEGFR遺伝子エクソン20挿入変異陽性の切除不能な進行・再発のNSCLCの治療薬として2024年9月に承認されています。また、ライブリバント®とラズクルーズ®の併用療法は、EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発のNSCLCに対する一次治療として、2025年3月に承認されています。更に2025年5月、ライブリバント®はEGFR TKI単剤療法後に増悪したEGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発のNSCLCに対し、化学療法（カルボプラチン及びペメトレキセド）との併用療法として承認されました。
National Comprehensive Cancer Network®（NCCN®）のNSCLCに対するClinical Practice Guidelines in Oncology（NCCN Guidelines®）¶には以下が含まれています。
- アミバンタマブ（ライブリバント®）とラゼルチニブ（ラズクルーズ®）の併用療法は、EGFR遺伝子エクソン19欠失変異又はエクソン21の L858R置換変異を有する局所進行性又は転移性NSCLCに対する一次治療として、カテゴリー1で推奨13†‡
- アミバンタマブ（ライブリバント®）と化学療法との併用療法は、オシメルチニブによる治療後に病勢進行したEGFR遺伝子エクソン19欠失変異又はエクソン21の L858R置換変異を有する局所進行性又は転移性NSCLCに対し、カテゴリー1で推奨 13†‡
- アミバンタマブ（ライブリバント®）と化学療法との併用療法は、新たに診断されたEGFR遺伝子エクソン20挿入変異陽性の進行性NSCLCに対する一次治療として、カテゴリー1で推奨13†‡
- アミバンタマブ（ライブリバント®）は、免疫療法の使用有無を問わず、プラチナ製剤をベースとする化学療法の実施中又は実施後に病勢進行したEGFR遺伝子エクソン20挿入変異陽性のNSCLCに対し推奨13†‡
MARIPOSA試験に加え、ライブリバント®はNSCLCを対象とした以下の複数の臨床試験で研究開発が行われています。
- 第III相MARIPOSA-2 試験（NCT04988295)：オシメルチニブによる治療中又は治療後に病勢進行したEGFR遺伝子エクソン19欠失変異又はエクソン21の L858R置換変異を有する局所進行性又は転移性NSCLCを対象として、ライブリバント®（ラズクルーズ®との併用及び非併用）とカルボプラチン＋ペメトレキセドを併用した場合の有効性を、カルボプラチン＋ペメトレキセドと比較する試験14。
- 第III相PAPILLON 試験（NCT04538664)：EGFR遺伝子エクソン20挿入変異陽性の進行性又は転移性のNSCLCを対象として、ライブリバント®と化学療法（カルボプラチン及びペメトレキセドナトリウム）の併用療法を、化学療法と比較評価する試験15。
- 第III相PALOMA-3試験（NCT05388669)：EGFR遺伝子変異を有する進行性又は転移性NSCLCを対象として、ラズクルーズ®とライブリバント®皮下投与製剤の併用療法とライブリバント®静脈内投与とを比較評価する試験16。日本国内においては未承認。
- 第I相CHRYSALIS試験（NCT02609776）：進行性NSCLCを対象に、ライブリバント®について評価する試験17。日本国内においては未承認。
- 第I/Ib CHRYSALIS-2試験（NCT04077463）：EGFR遺伝子変異を有する進行性NSCLCを対象として、ライブリバント®とラズクルーズ®の併用療法及びラズクルーズ®単剤療法を評価する試験18。
- 第II相PALOMA-2試験（NCT05498428）：EGFR遺伝子変異を有するNSCLCを含む進行性又は転移性固形がんを対象として、ライブリバント®皮下投与製剤を評価する試験19。日本国内においては未承認。
- 第I/II相METalmark（NCT05488314）：局所進行性又は転移性NSCLCを対象として、ライブリバント®とcapmatinibの併用療法を評価する試験20。日本国内においては未承認。
ラズクルーズ®について
ラズクルーズ®は、変異がない野生型のEGFRは標的とせず、T790M変異と活性化EGFR変異の両方を標的とする、経口EGFR TKIです。第III相LASER301試験におけるラズクルーズ®単剤療法の有効性及び安全性の解析結果は、2023年に The Journal of Clinical Oncology で発表されました。2018年、ヤンセン・バイオテック社はYuhan Corporationと、ラズクルーズ®（韓国ではLECLAZAとして販売）の開発に関するライセンス契約および業務提携契約を締結しました。
非小細胞肺がん（NSCLC）について
世界的に見て肺がんは最もよく知られているがんの1つであり、すべての肺がんのうちNSCLCは80〜85%を占めます3,4。NSCLCの主なサブタイプには、腺がん、扁平上皮がん、大細胞がんがあります。NSCLCにおける最も一般的なドライバー遺伝子変異は、細胞の増殖や分裂をコントロールする受容体型チロシンキナーゼであるEGFR遺伝子の変異です。組織学的サブタイプが腺がんであるNSCLCの場合、欧米人患者さんの10〜15%、アジア人患者さんの40〜50%にEGFR遺伝子変異が認められます21,22,23,24,25。EGFR遺伝子エクソン19欠失変異又はEGFR遺伝子L858R変異は、EGFR遺伝子変異の中で最も一般的な変異です。EGFR遺伝子変異を有する進行性NSCLC患者さんでEGFR TKIでの治療歴のある患者さんの5年生存率は20%未満です7,8。EGFR遺伝子エクソン20挿入変異は、3番目に多いEGFR遺伝子を活性化する変異です26。実臨床におけるEGFR遺伝子エクソン20挿入変異を有する患者さんの5年生存率は8%であり、EGFR遺伝子エクソン19欠失変異又はEGFR遺伝子L858R置換変異を有する患者さんの19%と比べ低い値となっています27 。
用語の説明：
* 林秀敏先生は、J&Jのメディア活動（本プレスリリース）にご協力いただいておりますが、報酬は発生しておりません。
¶ NCCNの内容は医学的な助言を意味するものではなく、有資格の開業医による専門的・医学的な助言、診断または治療を求める代わりに使用するべきではありません。NCCNは、その内容の妥当性または適用可能性についていかなる保証も責任も負いません。
† その他の治療選択肢を含め、詳細な推奨事項についてはNCCNガイドラインをご参照ください。
‡ NSCLCのNCCNガイドラインでは、検査すべき特定の各バイオマーカーについて、ならびに検査技法について推奨事項を提示していますが、特定の市販バイオマーカーアッセイや民間検査機関を推奨するものではありません。
Johnson & Johnson について
ジョンソン・エンド・ジョンソンは、健康こそすべてだと考えています。ヘルスケアイノベーションにおける私たちの強みが、複雑な病を予防、治療、治癒し、治療をよりスマート化した、低侵襲なものに進化させ、一人ひとりの患者さんに合ったソリューションを提供することができる世界を築く力になります。Innovative MedicineとMedTechにおける専門性を生かし、将来の飛躍的な進化に向けてヘルスケアソリューションの幅広い領域でイノベーションを推し進め、人々の健康に大きなインパクトを与えていきます。
日本におけるJohnson & Johnson Innovative Medicine について
Johnson & Johnson Innovative Medicine は、米J&Jグループにおける医療用医薬品事業の名称です。日本では、1978年の設立以来、これまでヤンセンファーマ株式会社として、患者さんの治療に貢献する多くの医薬品をお届けしてきました。私たちは、アンメットニーズに基づく開発戦略のもと、注力疾患領域―がん、免疫疾患、精神・神経疾患、心・肺疾患、および眼疾患領域における学術および情報提供活動を強化しながら、私たちの薬剤を必要とする全ての患者さんが適切なタイミングでベストな治療を選択するための活動を続けています。私たちは、医療の未来を切り拓き、日本の患者さんに革新的な医薬品をお届けしていきます。
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将来に関する記述
このプレスリリースには、米国の1995年私的証券訴訟改革法で定義された「将来に関する記述」が含まれています。これらの記述は、製品開発及びライブリバント®及びラズクルーズ®の潜在的なベネフィット及び治療影響に関するものです。お読みの際には、これらの将来の見通しのみに依拠しないよう、ご注意ください。これらの記述は、将来の事象に関する現時点での予測に基づいています。
基礎となる前提が不正確であると判明した場合、あるいは既知もしくは未知のリスクや不確実性が現実化した場合、実際の成果は、Janssen Research & Development, LLC、Janssen Biotech, Inc.、ヤンセンファーマ株式会社及び/又はジョンソン・エンド・ジョンソンの予測や見通しと大きく異なる可能性があります。
リスクと不確実性には、これらに限定されるものではありません。臨床的成功及び規制当局の承認取得の不確実性をはじめとする製品の研究開発に伴う課題や不確実性、商業的成功の不確実性、製造上の問題または遅延、競合他社による特許取得、新製品開発、特許に対する異議申し立て、製品回収又は規制当局による措置につながる可能性、製品の有効性又は安全性に関する懸念、ヘルスケア製品及びサービスの購入者の行動や支出パターンの変化、世界的な医療改革などの適用される法律や規制の変更、医療費抑制への動きなどが含まれますが、これらに限定されるものではありません。
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